В последнее время особую значимость и известность как иммуномодулятор приобрел ВИП. Он обладает свойством активировать аденилатциклазу и цАМФ-зависимую протеинкиназу лимфоцитов, оказывает влияние на миграцию лимфоцитов в Пейеровы бляшки (и, следовательно, на интестинальный иммунитет), высвобождение медиаторов тучными клетками, функцию натуральных киллеров и т.д. (O'Dorisio, 1987). С другой стороны, активность аденилатциклазы и содержание цАМФ в лимфоцитах могут определять чувствительность последних к иммуномодулирующему эффекту ряда гормонов и нейромедиаторов, например b-эндорфина (Kavelaars, Heijnen, 1991). Подчеркнем в этой связи, что концентрация b-эндорфина, гормона роста, норадреналина в крови могут, как отмечалось ранее , существенно изменяться в результате выкуривания нескольких первых сигарет дня или быть следствием продолжительного курения, а, с другой стороны, курение может модифицировать чувствительность аденилатциклазы некоторых тканей и клеток, включая лимфоциты, к эффекту ВИП и ряда других гормонов.
    Преимущественно неопосредованным через систему аденилатциклаза-цАМФ является иммунотропное действие таких гормонов, как половые, пролактин и глюкокортикоиды. В зависимости от типа гормона на поверхности или в цитозоле иммуноцитов для большинства из них есть специфические рецепторы, идентичные обнаруживаемым также в некоторых тканях или органах, принадлежащих нервной и эндокринной системам (Корнева, Шхинек, 1988; Plaut, 1987; Jankovic, 1989). Учитывая влияние курения на продукцию пролактина и глюкокортикоидов и на возможную модификацию под его воздействием рецепции эстрогенов, эти сведения также должны приниматься во внимание при оценке механизмов, реализующих эффекты ингредиентов табачного дыма на иммунитет и нейроиммуномодуляцию.
    У иммуноцитов (в частности, В-лимфоцитов) имеются и рецепторы, не связанные с восприятием гормонального сигнала. К их числу относятся, например, рецепторы с иммуноглобулиновыми детерминантами, опосредующие процессы клеточной дифференцировки после контакта с антигеном. В регуляции дифференцировки и роста иммуноцитов участвует целый ряд лимфокинов (цитокинов), сигнал от которых может передаваться через систему протеинкиназы С и (или) через протеинкиназу А и, следовательно, - подобно упоминавшейся выше группе гормонов - через аденилатциклазу и цАМФ. В этом отношении заслуживает быть отмеченным и то, что хотя интерлейкин-2 (ИЛ-2) подавляет активность аденилатциклазы лимфоцитов, цАМФ способствует увеличению числа рецепторов ИЛ-2 на Т-лимфоцитах (Берштейн и др., 1993а), что следует принимать во внимание при объяснении механизмов повышения уровня растворимых рецепторов ИЛ-2 в крови курильщиков. Действие представителя другой важной группы цитокинов - интерлейкина-1b (ИЛ-1b) в меньшей степени, чем действие ИЛ-2, опосредованно через аденилатциклазный комплекс. В то же время оба они, как и ряд других интерлейкинов, при системном введении и в экспериментах in vitro обладают стимулирующим (модулирующим) эффектом на эндокринную систему,

способствуя, в частности, продукции в гипоталамусе и (или) гипофизе гормональных регуляторов гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы типа АКТГ и кортикотропин-рилизинг фактора (CRF) (Дильман и др., 1990; Bateman et al., 1989). Это дает основание предполагать, что в связанное с острым или хроническим эффектом курения повышение уровня АКТГ и выброса CRF может быть вовлечено и интерлейкиновое звено.
    Усиление продукции АКТГ приводит к стимуляции секреции и синтеза глюкокортикоидов, концентрация которых, как уже отмечалось, может быть повышена в крови и моче курильщиков прежде всего в случае употребления в течение суток большого числа сигарет. Глюкокортикоиды обладают выраженным иммунодепрессивным влиянием, обусловленным множественными точками приложения их действия: так, они вызывают лимфоцито- и моноцитопению, угнетают синтез и секрецию ИЛ-1 и ИЛ-2, подавляют продукцию иммуноглобулинов и т.д. (Корнева, Шхинек, 1988; Bateman et al., 1989). Эффект CRF на иммунитет опосредуется продукцией гормональных пептидов - дериватов проопиомеланокортина: в первую очередь того же АКТГ, а также энкефалинов и эндорфинов. Иммунотропное действие последних весьма вариабельно (Neveu, LeMoal, 1990) и, как отмечалось ранее, в определенной степени зависит от содержания цАМФ в иммунокомпетентных клетках и активности аденилатциклазы в них. С другой стороны, b-адренэргическая стимуляция и другие воздействия, приводящие к повышению внутриклеточной концентрации цАМФ, усиливают секрецию b-эндорфина самими мононуклеарами периферической крови (Kavelaars et al., 1990). Помимо b-эндорфина в иммуноцитах может продуцироваться значительное число пептидных гормонов, обладающих иммуномодулирующей функцией (в том числе по ауто- и паракринному типу) (Корнева, Шхинек, 1988; Дильман и др., 1990; Blalock, 1989; Revskoy, Gupta, 1992). Те же клетки обладают способностью к метаболизму стероидных гормонов - глюкокортикоидов, эстрогенов, андрогенов (Klein et al., 1978; Borkowski et al., 1978; Berstein et al., 1993), значительная часть из которых также оказывает как системное, так, возможно, и локальное влияние на иммунитет (Grossman, 1984). В этом отношении существенно, что овариэктомия и последующее заместительное введение эстрогенов соответственно стимулируют и ингибируют секрецию ИЛ-1b и фактора некроза опухолей мононуклеарами крови (Pacifi et al., 1991), что должно быть сопоставлено с эффектом курения на продукцию тех же цитокинов и на репродуктивную систему. Помимо этого важно отметить, что трансформированные клетки лимфоидной ткани также обладают способностью к продукции пептидных гормонов и конверсии (метаболизму) стероидов (Pfluger et al., 1988; Scambia et al., 1990) и что курение повышает риск развития лейкозов (Sandler et al., 1993), хотя взаимосвязь между этими событиями до сих пор не привлекала к себе внимание и, следовательно, не исследовалась.
  далее...