Не исключено, что такой вариант гормонального канцерогенеза, который базируется по существу на обычных, физиологических, гормонозависимых реакциях, регулирующих рост тканей и закрепленных (в том числе, очевидно, в процессе естественного отбора) за выполнением именно этих функций, может наблюдаться чаще, способствует возникновению более дифференцированных новообразований, более чувствителен к эффекту контрфакторов и, следовательно, в определенном смысле обратим.
    Преимущественно со второй половины 80-х годов представления о природе гормонального канцерогенеза постепенно приобретают все более усложненный характер, не позволяющий отрицать у гормонов способности оказывать непосредственное повреждающее действие на клеточный геном. Помимо того что гормоны могут увеличивать доступность хроматина к влиянию истинных канцерогенов, модифицировать метаболическую активацию последних и элиминацию организмом инициированных клеток (Armstrong, 1982; Turusov et al., 1994), для генотоксического гормонального канцерогенеза характерны усиленное образование в процессе метаболизма гормонов свободных радикалов, связанное с этим окислительное повреждение клеточных мембран и нарушение проведения гормонального сигнала в клетку, формирование ковалентных аддуктов ДНК со стероидными и, возможно, пептидными гормонами или гормонозависимая индукция ДНК-аддуктов с последующей активацией протоонкогенов и, вероятно, ослабление репарации этих повреждений. Наиболее тщательно и плодотворно этот вопрос обсуждается в отношении эстрогенов - как природных, так и стильбеновых, а также ряда других содинений с остаточной эстрогенной активностью. Существенные результаты были получены, в частности, на модели индуцированного эстрогенами рака почки у хомячков, в случае которой при подкожной имплантации эстрогенов у 80-100% животных через 6-9 мес развиваются злокачественные опухоли почек (J. Li, S. Li, 1990). В этих исследованиях в отношении целого ряда эстрогенных соединений было показано, что частота индукции упомянутых опухолей не коррелирует с гормональной активностью тестируемых веществ. Было установлено, что хотя рецепторопосредованный механизм принимает участие в индукции неопластической трансформации, для реализации последней необходима также конверсия эстрогенов в реактивные интермедиаты, в частности катехолэстрогены - такие как 2-гидрокси- и 4-гидроксиэстрон (Liehr, 1994). Перед тем как продолжить изложение, следует напомнить, что продукция 2-гидроксиэстрона существенно увеличивается у длительно курящих людей, а также отметить, что, хотя 4-гидроксиэстрогены являются наиболее активными канцерогенами среди катехолэстрогенов, 2-гидроксиэстрогены препятствуют инактивации 4-гидроксиметаболитов, тем самым потенцируя их действие (Zhu et al., 1993).

    Благодаря этому, а также некоторым другим ферментативным процессам, в тканях-мишенях происходит накопление катехолэстрогенов, которые подобно стильбеновому эстрогену диэтилстильбэстролу способны подвергаться метаболическому восстановительному циклу (metabolic redox cycling). В ходе этого цикла возникают свободные радикалы, в частности семихиноны, которые в свою очередь индуцируют образование других свободных радикалов, включая супероксидный анион и перекиси липидов. Как выяснилось, все перечисленные соединения имеют непосредственное отношение к повреждению белковых макромолекул и ДНК (Liehr et al., 1993) (рис. 1), что контролировалось различными методами, включая образование 8-гидроксилированных гуаниновых остатков ДНК, однонитевых разрывов ДНК, эстроген-ДНК аддуктов и эстрогениндуцированных ДНК-аддуктов (Liehr et al., 1993; Liehr, 1994). Существенно отметить, что реакция гидроксилирования с конверсией эстрадиола в 2- и 4-гидроксиэстрадиол были обнаружены не только в почках сирийских хомячков, получавших эстрогены, но и в ткани миом матки и рака молочной железы человека (Liehr, 1994). Содержание аддуктов ДНК в тканях грызунов значимо возрастает после введения им слабого агониста эстрогенов антиэстрогена тамоксифена (Phillips et al., 1993), что рассматривается как один из механизмов, объясняющих увеличение частоты рака тела матки у больных раком молочной железы, длительно получавших этот препарат (Leeuwen, 1994). Помимо катехолэстрогенов, генотоксическими свойствами обладает и 16-a-гидроксипроизводное эстрадиола, что продемонстрировано на модели, представляющей комплекс клеток дольково-протокового эпителия молочных желез мышей или человека (Telang et al., 1992). Важно также отметить, что под влиянием эстрогенов может ослабляться репарация повреждений ДНК, индуцированных другими соединениями (O'Brien et al., 1993).
    В целом создается впечатление, что в случае эстрогениндуцированного канцерогенеза (а возможно, и при возникновении опухолей под влиянием некоторых других гормонов, в том числе пептидных, хотя методически и фактологически этот вопрос изучен пока недостаточно) равновероятно вовлечение в процесс обоих его типов - физиологического (где гормоны выступают в качестве митогенов и (или) промоторов) и генотоксического (где они же играют роль инициаторов), а выбор того или иного типа зависит в определенной степени от условий существования и некоторых других факторов. Как отмечалось выше, если бы человек жил в соответствии с закономерностями идеального варианта онтогенетической модели развития и старения организма (Дильман, 1987), физиологический тип гормонального канцерогенеза, основывающийся на промоторных свойствах гормонов и ассоциированных с ними метаболических факторах, был бы, очевидно, более логичен.  далее...